Два лекарства в одном: российские ученые создали уникальный противогрибковый препарат

Незаметная угроза

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, от грибковых инфекций страдает более миллиарда жителей планеты, большая часть которых живет в развивающихся странах, где медицина не всегда доступна. Каждый год ими заражается около 300 млн людей. Современные лекарства не особенно эффективны против грибков, и ситуация становится все более сложной, потому что эти организмы, как и бактерии к антибиотикам, вырабатывают устойчивость к противомикробным препаратам.

Поверхностные инфекции, которые вызывают кандидой или другими типами грибов, могут вызывать раздражающие, но относительно незначительные заболевания, такие как молочница полости рта и микоз. Но проблема больше, чем кажется. Инвазивные инфекции могут привести к трудноизлечимым и смертельным заболеваниям, таким как криптококковый менингит и некоторые внутрибольничные инфекции, например кандидоз, вызванный грибком Candida auris.

Все больше людей страдают из-за микоза — различных грибковых заболеваний — из-за все более широкого использования инвазивной хирургии, имплантированных катетеров и иммуносупрессивной терапии. При этих процедурах назначается большое количество противогрибковых препаратов в качестве профилактики, при этом иммунитет находится в уязвимом состоянии из-за нагрузки на организм. Некоторые пациенты, например, с тяжелой формой ВИЧ, особенно подвержены грибковым инфекциям из-за ослабленного иммунитета. Кроме того, лечение может быть токсичным и часто не работает. Отчасти это происходит из-за эволюции грибков, которые находят новые способы спастись от лекарств и приобретают устойчивость к препаратам.

Кроме того, согласно недавним исследованиям, около 25% пациентов, ослабленных из-за заражения коронавирусом нового типа, умирают в отделениях реанимации и интенсивной терапии как раз после поражения легких грибковой инфекцией.

«Грибы живут в организме человека с рождения и до смерти, — рассказал ведущий научный сотрудник Института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе (НИИНА), профессор Игорь Левшин в интервью “Известиям”. — Однако иммунитет здорового человека с ними успешно справляется, не давая им активно разрастаться. Проблема лечения грибковых инфекций заключается в том, что создать эффективный и нетоксичный препарат, действующий исключительно против них, довольно трудно. И, к сожалению, ко всем классам применяющихся препаратов грибы развивают устойчивость — это нормальный эволюционный процесс, подталкивающий исследователей к постоянному поиску новых молекул».

Как сейчас лечат грибковые инфекции

Для борьбы с грибковыми инфекциями медики прописывают несколько распространенных препаратов. Один из самых популярных — это флуконазол, ароматический фторсодержащий углеводород, а также похожие на него вещества. Противогрибковые лекарства блокируют работу важнейших ферментов грибков, именно тех, которые отвечают за сборку молекул, из которых состоят стенки их клеток. Проблема в том, что в последние годы многие подобные препараты стали работать менее эффективно — болезнетворные грибки стали все лучше привыкать к лекарствам.

Лучший выход — это поиск препаратов, который разрушает их уникальные клеточные стенки, которые состоят из хитина, глюканов, хитозана, маннана (у дрожжей). Особое внимание стоит обратить на хитин — природное соединение из группы азотсодержащих полисахаридов. В природе он выполняет защитную и опорную функции, обеспечивая прочность ракообразных, грибов и бактерий. “Пробить” его не так уж просто.

Сделать вещество эффективнее

Российские ученые – команда исследователей из Института по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе и Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН занялись проблемой растущей устойчивости грибков к лекарствам.

Они изучили особое вещество — тиазоло [4,5- d] пиримидин, ведь оно может разрушать стенки грибов. Однако проблема в том, что оно не оказывает достаточно мощного противогрибкового действия для того, чтобы использоваться самостоятельно, без “поддержки” другого препарата. Чтобы решить проблему, российские ученые разработали уникальный препарат. И вот как им это удалось.

Для начала они ученые попробовали соединить два известных вещества, которые по отдельности хоть и работают против инфекции, но недостаточно эффективно — аналог флуконазола (менее токсичный для человека триазол) и пиримидин. Особенность триазола в том, что он воздействует не на стенку гриба, а на его мембрану. Это второй защитный слой клетки, расположенный под стенкой. Несмотря на то, что он мягкий и тонкий, он плотно окружает протопласт — содержимое растительной или бактериальной клетки, за исключением внешней клеточной оболочки. Триазолы подавляют синтез важного фермента мембраны — эргостерола, из-за чего грибы тоже погибают.

Для этого биохимики использовали самые разные типы химических "мостиков". Они позволили контролировать активность противогрибковых средств и управлять некоторыми другими их свойствами. Эксперимент удался — когда ученые соединили две разных молекулы, они получили 16 новых вариаций лекарств. Как отмечают авторы исследования, часть из них оказалась гораздо эффективнее предшественников. Новые соединения активно подавляли жизнедеятельность штаммов грибов, которые оказались резистентны к современным коммерческим препаратам.

«Соединив два лекарственных компонента через различные так называемые химические мостики и немного изменяя боковые группировки, мы решили проверить, как такие отличия повлияют на свойства конечного продукта, — сообщил Игорь Левшин. — Нам было важно, чтобы, с одной стороны, высокоактивное вещество легко растворялось в жидкостях организма, и с другой — имело родство с липидами, то есть жирами».

Почему это имеет значение? Системные антимикотики, противогрибковые средства, которые всасываются через ЖКТ или кровь, чаще всего принимают в форме таблеток. Лекарство должно легко растворяться в пищеварительных соках, всасываться в кровь, чтобы активные компоненты препарата поступали к пораженному грибком очагу инфекции. Уже “на месте” лекарство должно связаться с компонентами клеточной мембраны грибка, большую часть которой составляют липиды. Именно поэтому критически важно, чтобы вещество легко растворялось в жирах.

Идеальное сочетание

Российские ученые сделали несколько растворов, которые имитировали биологическую среду в теле человека. Они использовали их, чтобы изучить, что происходит с молекулами-гибридами.

«Оказалось, что в водных растворах лучше растворяются препараты с химическими мостиками из углерода и водорода, а также с производными уксусной кислоты, — рассказал руководитель проекта, заведующий лабораторией “Физическая химия лекарственных соединений” Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН профессор Герман Перлович. — В то же время связка через органическое вещество “пиперазин” между двумя составляющими фрагментами молекулы улучшала ее умение растворяться в жирах. Добавление “группировок” с атомами фтора и хлора также помогло улучшить активность препарата».

Решение найдено

Оказалось, что такие молекулярные гибриды в разы эффективнее ликвидировали болезнетворные грибки, и все благодаря двойному действию препарата — одни молекулы уничтожали стенку гриба, а другие — проникали в клеточные мембраны грибов и действовали “изнутри”. Как рассказывают авторы исследования, такое двойное действие в разы повышает шансы человечества победить в борьбе с лекарственной устойчивостью грибков. Также авторы разработки собираются сделать средство более бюджетным, чем современные препараты на рынке.

Почему это важно? В качестве примера Игорь Левшин вспомнил ситуацию с “черным грибком” в Индии, когда заболело огромное количество людей, а препараты были доступны далеко не всем.

«Мы поставили перед собой цель сделать новое лекарство не только эффективным, но и экономически доступным. Отмечу, что сейчас нет ни одного российского системного антимикотика — все препараты приходится закупать за границей», — подчеркнул ученый. Исследователи надеются, что созданные ими гибридные препараты повысят эффективность лечения грибковых инфекций и дадут врачам новые инструменты для борьбы с ними, еще не подверженные действию растущей стойкости грибков к уже применяемым лекарствам.

Сейчас ученые завершают испытания «в пробирке» и переходят к опытам на животных. Найденная молекула является прорывной разработкой отечественной науки, отметили эксперты. Прежде в России противогрибковые лекарства не разрабатывали.

Пандемия может привести к вспышкам опасного грибкового заболевания в больницах. Новый препарат российских ученых может спасти миллионы жизней и не позволит усугубить ситуацию с COVID-19.