Патогенные бактерии умеют приобретать устойчивость к антибиотикам, поэтому для борьбы с ними постоянно требуется разработка новых лекарств. В 2007 году в рамках фармакологического проекта GlaxoSmithKline было проанализировано пятьсот тысяч кандидатов на роль нового антибиотика для грамотрицательных бактерий, но работа не увенчалась успехом.

В данном проекте ученые выбрали сто соединений с потенциальным антибиотическим эффектом. Исходным материалом для разработки новых соединений служили молекулы, которые могли бы по своим пространственным параметрам попадать внутрь бактериальной клетки, и обладали антибиотическими свойствами. При этом были отобраны те из них, которые можно было без серьезных затруднений подвергать разным химическим превращениям, позволяющим немного модифицировать их полярность, пространственные характеристики и другие параметры.

Антибиотик, действующий на грамотрицательные бактерии, во-первых, должен проходить сквозь порины, то есть «узнаваться» ими, а во-вторых, он должен обладать достаточно жесткой структурой и низкой глобулярностью — то есть характеризоваться определенной компактностью, чтобы там не застревать. В предыдущих работах было показано, что соединение, которое способно проходить сквозь порины, должно обладать высокой полярностью и массой менее 600 Да. Кроме того, оно должно быстро накапливаться в клетке, потому что градиентные насосы будут выкачивать его оттуда, и скорость поступления его должна превышать скорость выкачивания.

Компьютерное моделирование пространственной структуры соединений и последующее лабораторное тестирование позволило составить список необходимых критериев, необходимые такому веществу для успешного проникновения в клетку. Выяснилось, что эффективнее всего накапливаются в клетке соединения, которые имеют пять или менее вращающихся связей, коэффициент глобулярности которых составляет 0,25 или менее, а кроме того, они должны помимо полярных характеристик обладать некоторой гидрофобностью и иметь стерически свободную (не зафиксированную) аминную группу.

В результате за основу было выбрано соединение диоксинибомицин (DNM), ингибирующее гиразу ДНК грамположительных бактерий, но не действующее на грамотрицательные виды. Впервые оно было разработано там же - в Иллинойском университете, но в 1960 году. Его коэффициент глобулярности составляет 0,02, и он не имеет вращающихся связей. Его аналог, имеющий шестичленное кольцо вместо пятичленного (6DNM) модифицировали, добавив к нему аминную группу (6DNM-NH3). Полученное соединение обладало антибактериальной активностью, эффективно уничтожая почти все грамотрицательных бактерии, задействованные в эксперименте, в том числе — крайне резистентный к антибиотикам патогенный штамм Escherichia coli ATCC BAA-2469 (исключением стал вид Pseudomonas aeruginosa, который тоже почти не чувствителен к антибиотикам).

Параметры, подобранные учеными для 6DNM-NH3, смогут послужить основой для разработки новой линии антибиотиков, необходимых для борьбы с целым рядом бактериальных заболеваний. Ученые отмечают, что в предыдущих проектах, несмотря на огромное множество разнообразных соединений, предложенных в качестве кандидатных антибиотиков для грамотрицательных бактерий, не было молекул, сочетающих все обнаруженные в рамках данного исследования характеристики, которые необходимы для эффективного прохождения вещества сквозь порины и накопления внутри клетки.